技術(shù)支持-中藥新藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究的技術(shù)要求

質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是中藥新藥研究中重要組成部分。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的各項(xiàng)內(nèi)容都應(yīng)做細(xì)致的考察及試驗(yàn)，各項(xiàng)試驗(yàn)數(shù)據(jù)要求準(zhǔn)確可靠，以保證藥品質(zhì)量的可控性和重現(xiàn)性。

　　一、中藥材質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

　?。ㄒ唬┵|(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

　　包括名稱、漢語拼音、藥材拉丁名、來源、性狀、鑒別、檢查、浸出物、含量測定、炮制、性味與歸經(jīng)、功能與主治、用法與用量、注意及貯藏等項(xiàng)。有關(guān)項(xiàng)目內(nèi)容的技術(shù)要求如下：

　　1.名稱、漢語拼音、藥材拉丁名

　　按中藥命名原則要求制定。

　　2．來源

　　來源包括原植（動(dòng)、礦）物的科名、中文名、拉丁學(xué)名、藥用部位、采收季節(jié)和產(chǎn)地加工等，礦物藥包括礦物的類、族、礦石名或巖石名、主要成分及產(chǎn)地加工。上述的中藥材（植、動(dòng)、礦等）均應(yīng)固定其產(chǎn)地。

　?。?）原植（動(dòng)、礦）物需經(jīng)有關(guān)單位鑒定，確定原植（動(dòng)）物的科名、中文名及拉丁學(xué)名；礦物的中文名及拉丁名。

　?。?）藥用部位是指植（動(dòng)、礦）物經(jīng)產(chǎn)地加工后可藥用的某一部分或全部。

　?。?）采收季節(jié)和產(chǎn)地加工系指能保證藥材質(zhì)量的最佳采收季節(jié)和產(chǎn)地加工方法。

　　3．性狀

　　系指藥材的外形、顏色、表面特征、質(zhì)地、斷面及氣味等的描述，除必須鮮用的按鮮品描述外，一般以完整的干藥材為主；易破碎的藥材還須描述破碎部分。描述要抓住主要特征，文字要簡練，術(shù)語需規(guī)范，描述應(yīng)確切。

　　4．鑒別

　　選用方法要求專屬、靈敏。包括經(jīng)驗(yàn)鑒別、顯微鑒別（組織切片、粉末或表面制片、顯微化學(xué)）、一般理化鑒別、色譜或光譜鑒別及其它方法的鑒別。色譜鑒別應(yīng)設(shè)對照品或?qū)φ账幉摹?/span>

　　5．檢查

　　包括雜質(zhì)、水分、灰分、酸不溶性灰分、重金屬、砷鹽、農(nóng)藥殘留量、有關(guān)的毒性成分及其它必要的檢查項(xiàng)目。

　　6．浸出物測定

　　可參照《中國藥典》附錄浸出物測定要求，結(jié)合用藥習(xí)慣、藥材質(zhì)地及已知的化學(xué)成分類別等選定適宜的溶劑，測定其浸出物量以控制質(zhì)量。浸出物量的限（幅）度指標(biāo)應(yīng)根據(jù)實(shí)測數(shù)據(jù)制訂，并以藥材的干品計(jì)算。

　　7．含量測定

　　應(yīng)建立有效成分含量測定項(xiàng)目，操作步驟敘述應(yīng)準(zhǔn)確，術(shù)語和計(jì)量單位應(yīng)規(guī)范。含量限（幅）度指標(biāo)應(yīng)根據(jù)實(shí)測數(shù)據(jù)制訂。

　　在建立化學(xué)成分的含量測定有困難時(shí)，可建立相應(yīng)的圖譜測定或生物測定等其它方法。

　　8．炮制

　　根據(jù)用藥需要進(jìn)行炮制的品種，應(yīng)制訂合理的加工炮制工藝，明確輔料用量和炮制品的質(zhì)量要求。

　　9．性味與歸經(jīng)、功能與主治、用法與用量、注意及貯藏等項(xiàng)，根據(jù)該藥材研究結(jié)果制訂。

　　10．有關(guān)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的書寫格式，參照《中國藥典》（現(xiàn)行版）。

　?。ǘ┢鸩菡f明

　　目的在于說明制訂質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中各個(gè)項(xiàng)目的理由，規(guī)定各項(xiàng)目指標(biāo)的依據(jù)、技術(shù)條件和注意事項(xiàng)等，既要有理論解釋，又要有實(shí)踐工作的總結(jié)及試驗(yàn)數(shù)據(jù)。具體要求如下：

　　1.名稱、漢語拼音、拉丁名

　　闡明確定該名稱的理由與依據(jù)。

　　2．來源

　　（1）有關(guān)該藥材的原植（動(dòng)、礦）物鑒定詳細(xì)資料，以及原植（動(dòng)）物的形態(tài)描述、生態(tài)環(huán)境、生長特性、產(chǎn)地及分布。引種或野生變家養(yǎng)的植、動(dòng)物藥材，應(yīng)有與原種、養(yǎng)的植、動(dòng)物對比的資料。

　?。?）確定該藥用部位的理由及試驗(yàn)研究資料。

　?。?）確定該藥材最佳采收季節(jié)及產(chǎn)地加工方法的研究資料。

　　3．性狀

　　說明性狀描述的依據(jù)，該藥材標(biāo)本的來源及性狀描述中其它需要說明的問題。

　　4．鑒別

　　應(yīng)說明選用各項(xiàng)鑒別的依據(jù)并提供全部試驗(yàn)研究資料，包括顯微鑒別組織、粉末易察見的特征及其墨線圖或顯微照片（注明擴(kuò)大倍數(shù)）、理化鑒別的依據(jù)和試驗(yàn)結(jié)果、色譜或光譜鑒別試驗(yàn)可選擇的條件和圖譜（原圖復(fù)印件）及薄層色譜的彩色照片或彩色掃描圖。試驗(yàn)研究所依據(jù)的文獻(xiàn)資料及其他經(jīng)過試驗(yàn)未選用的試驗(yàn)資料和相應(yīng)的文獻(xiàn)資料均列入“新藥（中藥材）申報(bào)資料項(xiàng)目”第6號(hào)藥學(xué)資料。色譜鑒別用的對照品及對照藥材應(yīng)符合“中藥新藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)用對照品研究的技術(shù)要求”。

　　5．檢查

　　說明各檢查項(xiàng)目的理由及其試驗(yàn)數(shù)據(jù)，闡明確定該檢查項(xiàng)目限度指標(biāo)的意義及依據(jù)。重金屬、砷鹽、農(nóng)藥殘留量的考查結(jié)果及是否列入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的理由。

　　6．浸出物測定

　　說明溶劑選擇依據(jù)及測定方法研究的試驗(yàn)資料和確定該浸出物限量指標(biāo)的依據(jù)（至少應(yīng)有10批樣品20個(gè)數(shù)據(jù)）。

　　7．含量測定

　　根據(jù)樣品的特點(diǎn)和有關(guān)化學(xué)成分的性質(zhì)，選擇相應(yīng)的測定方法。應(yīng)闡明含量測定方法的原理；確定該測定方法的方法學(xué)考察資料和相關(guān)圖譜（包括測定方法的線性關(guān)系、精密度、重現(xiàn)性、穩(wěn)定性試驗(yàn)及回收率試驗(yàn)等）；闡明確定該含量限（幅）度的意義及依據(jù)（至少應(yīng)有10批樣品20個(gè)數(shù)據(jù)）。含量測定用對照品應(yīng)符合“質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)用對照品研究的技術(shù)要求”。其它經(jīng)過試驗(yàn)而未選用的含量測定方法也應(yīng)提供其全部試驗(yàn)資料，試驗(yàn)資料及相應(yīng)的文獻(xiàn)資料均列入“新藥（中藥材）申報(bào)資料項(xiàng)目”第6號(hào)藥學(xué)資料。

　　8．炮制

　　說明炮制藥味的目的及炮制工藝制訂的依據(jù)。

　　9. 性味與歸經(jīng)、功能與主治 應(yīng)符合“新藥（中藥材）申報(bào)資料項(xiàng)目”20號(hào)臨床資料的要求。

二、中藥制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

　　中藥制劑必須在處方固定和原料（凈藥材、飲片、提取物）質(zhì)量、制備工藝穩(wěn)定的前提下方可擬訂質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)確實(shí)反映和控制最終產(chǎn)品質(zhì)量。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的內(nèi)容一般包括“名稱、漢語拼音、處方、制法、性狀、鑒別、檢查、浸出物、含量測定、功能與主治、用法與用量、注意、規(guī)格、貯藏、有效期”等項(xiàng)目。

　?。ㄒ唬┰希ㄋ幉模┘拜o料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

　　處方中的組份應(yīng)符合《新藥審批辦法》分類與申報(bào)資料的說明與注釋第9條的要求。

　?。ǘ┲苿┑馁|(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

　　1.名稱、漢語拼音

　　按中藥命名原則的要求制訂。

　　2．處方

　　處方應(yīng)列出全部藥味和用量（以g或ml為單位），全處方量應(yīng)以制成1000個(gè)制劑單位的成品量為準(zhǔn)。藥味的排列順序應(yīng)根據(jù)組方原則排列，炮制品需注明。

　　3．制法

　　中藥制劑的制法與質(zhì)量有密切的關(guān)系，必須寫明制劑工藝的過程（包括輔料用量等），列出關(guān)鍵工藝的技術(shù)條件及要求。

　　4．性狀

　　系指劑型及除去包裝后的色澤、形態(tài)、氣味等的描述。

　　5．鑒別

　　鑒別方法包括顯微鑒別、理化鑒別、光譜鑒別、色譜鑒別等，要求專屬性強(qiáng)、靈敏度高、重現(xiàn)性較好。顯微鑒別應(yīng)突出描述易察見的特征。理化、光譜、色譜鑒別，敘述應(yīng)準(zhǔn)確，術(shù)語、計(jì)量單位應(yīng)規(guī)范。色譜法鑒別應(yīng)選定適宜的對照品或?qū)φ账幉淖鰧φ赵囼?yàn)。

　　6．檢查

　　參照《中國藥典》（現(xiàn)行版）附錄各有關(guān)制劑通則項(xiàng)下規(guī)定的檢查項(xiàng)目和必要的其他檢查項(xiàng)目進(jìn)行檢查，并制訂相應(yīng)的限量范圍。藥典未收載的劑型可另行制訂。

　　對制劑中的重金屬、砷鹽等應(yīng)予以考察，必要時(shí)應(yīng)列入規(guī)定項(xiàng)目。

　　7．浸出物測定

　　根據(jù)劑型的需要，參照《中國藥典》（現(xiàn)行版）附錄浸出物測定的有關(guān)規(guī)定，選擇適當(dāng)?shù)娜軇┻M(jìn)行測定。

　　8. 含量測定

　　（1）應(yīng)首選處方中的君藥（主藥）、貴重藥、毒性藥制訂含量測定項(xiàng)目。如有困難時(shí)則可選處方中其他藥味的已知成份或具備能反映內(nèi)在質(zhì)量的指標(biāo)成分建立含量測定。如因成品測定干擾較大并確證干擾無法排除而難以測定的，可測定與其化學(xué)結(jié)構(gòu)母核相似，分子量相近總類成份的含量或暫將浸出物測定作為質(zhì)量控制項(xiàng)目，但必須具有針對性和控制質(zhì)量的意義。

　?。?）含量測定方法可參考有關(guān)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)或有關(guān)文獻(xiàn)，也可自行研究后建立，但均應(yīng)作方法學(xué)考察試驗(yàn)。

　?。?）含量限（幅）度指標(biāo)，應(yīng)根據(jù)實(shí)測數(shù)據(jù)（臨床用樣品至少有三批、6個(gè)數(shù)據(jù)，生產(chǎn)用樣品至少有10批、20個(gè)數(shù)據(jù)）制訂。含量限度一般規(guī)定低限，或按照其標(biāo)示量制訂含量測定用的百分限（幅）度。毒性成分的含量必須規(guī)定幅度。

　?。?）含量限度低于萬分之一者，應(yīng)增加另一個(gè)含量測定指標(biāo)或浸出物測定。

　　（5）在建立化學(xué)成分的含量測定有困難時(shí)，也可考慮建立生物測定等其它方法。

　　9．功能與主治、用法與用量、注意及有效期等均根據(jù)該藥的研究結(jié)果制訂。

　　10.規(guī)格 應(yīng)制訂制劑單位的重量、裝量、含量或一次服用量。

　　11.有關(guān)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的書寫格式，參照《中國藥典》（現(xiàn)行版）。

　?。ㄈ┢鸩菡f明

　　1.名稱、漢語拼音

　　按中藥命名原則的要求制訂。如生產(chǎn)用質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)改名稱時(shí)，必須予以說明。

　　2．處方

　　除另有說明外，詳見20號(hào)資料。有藥典未收載的炮制品，應(yīng)說明炮制方法及質(zhì)量要求。

　　3．制法

　　生產(chǎn)用質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制法應(yīng)與已批準(zhǔn)臨床用質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制法保持一致，如有更改，應(yīng)詳細(xì)說明或提供試驗(yàn)依據(jù)。

　　4．性狀

　　敘述在性狀中需要說明的問題。所描述性狀的樣品至少必須是中試產(chǎn)品。色澤的描寫應(yīng)明確，片劑及丸劑如系包衣者，應(yīng)就片芯及丸芯的性狀進(jìn)行描述；膠囊劑應(yīng)就其內(nèi)容物的性狀進(jìn)行描述。

　　5．鑒別

　　可根據(jù)處方組成及研究資料確定建立相應(yīng)的鑒別項(xiàng)目，原則上處方各藥味均應(yīng)進(jìn)行試驗(yàn)研究，根據(jù)試驗(yàn)情況，選擇列入標(biāo)準(zhǔn)中。首選君藥、貴重藥、毒性藥。因鑒別特征不明顯，或處方中用量較小而不能檢出者應(yīng)予說明，再選其他藥材鑒別。重現(xiàn)性好確能反映組方藥味特征的特征色譜或指紋圖譜鑒別也可選用。

　　說明鑒別方法的依據(jù)及試驗(yàn)條件的選定（如薄層色譜法的吸附劑、展開劑、顯色劑的選定等）。理化鑒別和色譜鑒別需列陰性對照試驗(yàn)結(jié)果，以證明其專屬性，并提供有三批以上樣品的試驗(yàn)結(jié)果，以證明其重復(fù)性。藥典未收載的試液，應(yīng)注明配制方法及依據(jù)。

　　要求隨資料附有關(guān)的圖譜。如顯微鑒別的粉末特征墨線圖或照片（注明擴(kuò)大倍數(shù)），薄層色譜照片。色譜法的色譜圖（包括陰性對照圖譜原圖復(fù)印件）。色譜圖及照片均要求清晰、真實(shí)。特征圖譜或指紋圖譜需有足夠的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)和依據(jù)，確認(rèn)其可重現(xiàn)性。色譜鑒別所用對照品及對照藥材，應(yīng)符合“中藥新藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)用對照品研究的技術(shù)要求”。

　　6．檢查

　　藥典附錄通則規(guī)定以外的檢查項(xiàng)目應(yīng)說明所列檢查項(xiàng)目的制訂理由，列出實(shí)測數(shù)據(jù)及確定各檢查限度的依據(jù)。重金屬、砷鹽等考查結(jié)果及列入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的依據(jù)。

　　7．浸出物測定

　　說明規(guī)定該項(xiàng)目的理由，所采用溶劑和方法的依據(jù)，列出實(shí)測數(shù)據(jù)，各種浸出條件對浸出物量的影響，制訂浸出物量限（幅）度的依據(jù)和試驗(yàn)數(shù)據(jù)。

　　8．含量測定

　　說明含量測定對象和測定成分選擇的依據(jù)。根據(jù)處方工藝和劑型的特點(diǎn)，選擇相應(yīng)的測定方法，闡明含量測定方法的原理，確定該測定方法的方法學(xué)參考資料和相關(guān)圖譜，包括測定方法的線性關(guān)系、精密度、重現(xiàn)性和穩(wěn)定性試驗(yàn)及回收率試驗(yàn)等；回收率的重現(xiàn)性應(yīng)有5份以上的數(shù)據(jù)，變異系數(shù)一般3%以下。闡明確定該含量限（幅）度的意義及依據(jù)（至少應(yīng)有10批樣品20個(gè)數(shù)據(jù)）。對照品應(yīng)符合“中藥新藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)用對照品研究技術(shù)要求”。

　　對于研究過程中的全部檢測方法和結(jié)果，應(yīng)詳盡地記述于起草說明中，以便審查。

　　9．功能與主治、用法與用量、注意、規(guī)格、貯藏及有效期等。根據(jù)該藥的研究資料，敘述其需要說明的問題。

中藥新藥質(zhì)量穩(wěn)定性研究的技術(shù)要求

　　1．藥品的穩(wěn)定性是其質(zhì)量的重要評價(jià)指標(biāo)之一，是確定新藥有效期的主要依據(jù)，新藥在申請臨床試驗(yàn)時(shí)需報(bào)送初步穩(wěn)定性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料，在申請生產(chǎn)時(shí)需報(bào)送穩(wěn)定性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。

　　2．初步穩(wěn)定性試驗(yàn)應(yīng)以臨床試驗(yàn)用包裝條件，于室溫下進(jìn)行考察，除當(dāng)月考察一次外，要求每月考核一次，不得少于三個(gè)月（也可于37-40℃和相對濕度75%保存，每月考核一次，連續(xù)三個(gè)月），如穩(wěn)定，可以進(jìn)入臨床研究。最終須以室溫穩(wěn)定性試驗(yàn)數(shù)據(jù)為準(zhǔn)?？己隧?xiàng)目，可根據(jù)該藥品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（草案），結(jié)合“中藥新藥穩(wěn)定性試驗(yàn)要求”中各對應(yīng)劑型的穩(wěn)定性考核項(xiàng)目擬定。

　　3．穩(wěn)定性試驗(yàn)應(yīng)將藥品在模擬市售包裝條件下，置室溫中，繼初步穩(wěn)定性考核后，即放置三個(gè)月再考核一次，然后每半年一次。按各種劑型的不同考核時(shí)間進(jìn)行考核。

　　4．新藥穩(wěn)定性試驗(yàn)，至少應(yīng)對三批以上的樣品進(jìn)行考察，試驗(yàn)要求見“中藥新藥穩(wěn)定性試驗(yàn)要求”。若用新的包裝材料，應(yīng)注意觀察直接與藥物接觸的包裝材料對藥品穩(wěn)定性的影響。

　　5．穩(wěn)定性試驗(yàn)報(bào)送的資料，應(yīng)包括試驗(yàn)方法、條件、內(nèi)容、結(jié)果（數(shù)據(jù)）、結(jié)論、文獻(xiàn)資料及相應(yīng)的圖表。試驗(yàn)結(jié)果應(yīng)有文字描述，不宜僅用簡單的“+”、“－”號(hào)或“符合規(guī)定”表示。

　　6．申報(bào)生產(chǎn)時(shí)，應(yīng)繼續(xù)穩(wěn)定性考察。標(biāo)準(zhǔn)轉(zhuǎn)正時(shí)，據(jù)此確定有效期。