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當(dāng)前位置: 首頁 > 重復(fù)給藥技術(shù)指導(dǎo)原則

技術(shù)支持--藥物重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則

實(shí)驗(yàn)臺價(jià)格


一、概述 

    重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)是描述動(dòng)物重復(fù)接受受試物后的毒性特征,它是非臨床安全性評價(jià)的重要內(nèi)容。重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)可以:①預(yù)測受試物可能引起的臨床不良反應(yīng),包括不良反應(yīng)的性質(zhì)、程度、量效和時(shí)效關(guān)系、以及可逆性等;②判斷受試物重復(fù)給藥的毒性靶器官或靶組織;③如果可能,確定未觀察到臨床不良反應(yīng)的劑量水平(No Observed Adverse Effect Level,NOAEL);④推測第一次臨床試驗(yàn)(First in Human, FIH)的起始劑量,為后續(xù)臨床試驗(yàn)提供安全劑量范圍;⑤為臨床不良反應(yīng)監(jiān)測及防治提供參考。

本指導(dǎo)原則適用于中藥、天然藥物和化學(xué)藥物。


二、基本原則

    藥物安全性評價(jià)試驗(yàn)必須執(zhí)行《藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范》(GLP),藥物重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)是藥物研發(fā)體系的有機(jī)組成部分,試驗(yàn)設(shè)計(jì)要重視與其他藥理毒理試驗(yàn)設(shè)計(jì)和研究結(jié)果的關(guān)聯(lián)性,要關(guān)注同類藥物臨床使用情況、臨床適應(yīng)癥和用藥人群、臨床用藥方案,還要結(jié)合受試物理化性質(zhì)和作用特點(diǎn),使得重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)結(jié)果與其他藥理毒理試驗(yàn)研究互為說明、補(bǔ)充或/和印證。


三、基本內(nèi)容 

(一)受試物

    中藥、天然藥物:受試物應(yīng)采用能充分代表臨床試驗(yàn)擬用樣品和/或上市樣品質(zhì)量和安全性的樣品。應(yīng)采用工藝路線及關(guān)鍵工藝參數(shù)確定后的工藝制備,一般應(yīng)為中試或中試以上規(guī)模的樣品,否則應(yīng)有充分的理由。應(yīng)注明受試物的名稱、來源、批號、含量(或規(guī)格)、保存條件、有效期及配制方法等,并提供質(zhì)量檢驗(yàn)報(bào)告。由于中藥的特殊性,建議現(xiàn)用現(xiàn)配,否則應(yīng)提供數(shù)據(jù)支持配制后受試物的質(zhì)量穩(wěn)定性及均勻性。當(dāng)給藥時(shí)間較長時(shí),應(yīng)考察配制后體積是否存在隨放置時(shí)間延長而膨脹造成終濃度不準(zhǔn)的因素。如果由于給藥容量或給藥方法限制,可采用原料藥進(jìn)行試驗(yàn)。試驗(yàn)中所用溶媒和/或輔料應(yīng)標(biāo)明名稱、標(biāo)準(zhǔn)、批號、有效期、規(guī)格及生產(chǎn)單位。


    化學(xué)藥物:受試物應(yīng)采用工藝相對穩(wěn)定、純度和雜質(zhì)含量能反映臨床試驗(yàn)擬用樣品和/或上市樣品質(zhì)量和安全性的樣品。受試物應(yīng)注明名稱、來源、批號、含量(或規(guī)格)、保存條件、有效期及配制方法等,并提供質(zhì)量檢驗(yàn)報(bào)告。試驗(yàn)中所用溶媒和/或輔料應(yīng)標(biāo)明名稱、標(biāo)準(zhǔn)、批號、有效期、規(guī)格和生產(chǎn)單位等,并符合試驗(yàn)要求。

在藥物研發(fā)的過程中,若受試物的工藝發(fā)生可能影響其安全性的變化,應(yīng)進(jìn)行相應(yīng)的安全性試驗(yàn)。

化學(xué)藥物試驗(yàn)過程中應(yīng)進(jìn)行受試物樣品分析,并提供樣品分析報(bào)告。成分基本清楚的中藥、天然藥物也應(yīng)進(jìn)行受試物樣品分析。


(二)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物

    重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)通常采用兩種實(shí)驗(yàn)動(dòng)物,一種為嚙齒類,另一種為非嚙齒類。理想的動(dòng)物應(yīng)具有以下特點(diǎn):①對受試物的代謝與人體相近;②對受試物敏感;③已有大量歷史對照數(shù)據(jù),來源、品系、遺傳背景清楚。在重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)前應(yīng)采用合適的試驗(yàn)方法對實(shí)驗(yàn)動(dòng)物種屬或品系進(jìn)行選擇。通常,嚙齒類動(dòng)物首選大鼠、非嚙齒類動(dòng)物首選Beagle犬,特殊情況下可選用其他種屬或品系動(dòng)物進(jìn)行重復(fù)給藥毒性試驗(yàn),必要時(shí)選用疾病模型動(dòng)物進(jìn)行試驗(yàn)。

實(shí)驗(yàn)動(dòng)物應(yīng)符合國家對相應(yīng)等級動(dòng)物的質(zhì)量規(guī)定要求,具有實(shí)驗(yàn)動(dòng)物質(zhì)量合格證明。

一般選擇正常、健康、性成熟動(dòng)物,同性別體重差異應(yīng)在平均體重的20%之內(nèi)。

應(yīng)根據(jù)試驗(yàn)期限和臨床擬用人群確定動(dòng)物年齡,一般大鼠為6~9周齡,Beagle犬6~12月齡,猴3~5歲,動(dòng)物年齡應(yīng)盡量接近,應(yīng)注明開始給藥時(shí)動(dòng)物年齡。

每個(gè)劑量組動(dòng)物數(shù),嚙齒類一般不少于15只/性別(主試驗(yàn)組10只,恢復(fù)組5只),非嚙齒類一般不少于5只/性別(主試驗(yàn)組3只,恢復(fù)組2只)。


(三)給藥方案

1. 給藥劑量:重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)原則上至少應(yīng)設(shè)低、中、高 3個(gè)劑量組,以及1個(gè)溶媒(或輔料)對照組,必要時(shí)設(shè)立空白對照組和/或陽性對照組;高劑量原則上使動(dòng)物產(chǎn)生明顯的毒性反應(yīng),低劑量原則上相當(dāng)或高于動(dòng)物藥效劑量或臨床使用劑量的等效劑量,中劑量應(yīng)結(jié)合毒性作用機(jī)制和特點(diǎn)在高劑量和低劑量之間設(shè)立,以考察毒性的劑量-反應(yīng)關(guān)系。

2. 給藥途徑:原則上應(yīng)與臨床擬用途徑一致,如不一致則應(yīng)說明理由。

3. 給藥頻率:原則上重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)中動(dòng)物應(yīng)每天給藥,特殊類型的受試物就其毒性特點(diǎn)和臨床給藥方案等原因,可根據(jù)具體藥物的特點(diǎn)設(shè)計(jì)給藥頻率。

4. 試驗(yàn)期限:建議分階段進(jìn)行重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)以支持不同期限的臨床試驗(yàn)。試驗(yàn)期限的選定可以根據(jù)擬定的臨床療程、適應(yīng)癥、用藥人群等進(jìn)行設(shè)計(jì)。一般重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)的試驗(yàn)期限與所支持的臨床試驗(yàn)及上市申請的關(guān)系詳見附錄(一)。


(四)檢測指標(biāo)

    重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)應(yīng)檢測指標(biāo)詳見附錄(二)。此外,還應(yīng)結(jié)合受試物的特點(diǎn)及其他試驗(yàn)中已觀察到的改變或背景信息(如關(guān)于處方組成成分毒性的文獻(xiàn)報(bào)道等),在不影響正常毒性觀察和檢測的前提下增加合理的指標(biāo)。實(shí)驗(yàn)動(dòng)物相關(guān)指標(biāo)的歷史背景數(shù)據(jù)在重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)中具有重要的參考意義。

    在結(jié)束動(dòng)物安樂死時(shí)進(jìn)行一次全面檢測;當(dāng)試驗(yàn)期限較長時(shí),應(yīng)根據(jù)受試物的特點(diǎn)及相關(guān)信息選擇合適的時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行階段性檢測;試驗(yàn)期間對瀕死或死亡動(dòng)物應(yīng)及時(shí)采集標(biāo)本進(jìn)行檢測,分析瀕死或死亡的原因;恢復(fù)期結(jié)束時(shí)進(jìn)行一次全面的檢測。

    給藥前應(yīng)對動(dòng)物進(jìn)行適應(yīng)性飼養(yǎng),嚙齒類動(dòng)物應(yīng)不少于5天,非嚙齒類動(dòng)物不少于2周。在適應(yīng)性飼養(yǎng)時(shí),對實(shí)驗(yàn)動(dòng)物進(jìn)行外觀體征、行為活動(dòng)、攝食情況和體重檢查,非嚙齒類動(dòng)物至少應(yīng)進(jìn)行2次體溫、血液學(xué)、血液生化學(xué)和至少1次心電圖檢測。 

    給藥期間,根據(jù)試驗(yàn)期限的長短和受試物的特點(diǎn)確定檢測時(shí)間和檢測次數(shù)。原則上應(yīng)盡早發(fā)現(xiàn)毒性反應(yīng),并反映出觀測指標(biāo)或參數(shù)變化與試驗(yàn)期限的關(guān)系。

    給藥結(jié)束,對主試驗(yàn)組動(dòng)物進(jìn)行系統(tǒng)的大體解剖,稱重主要臟器并計(jì)算臟器系數(shù);進(jìn)行組織病理學(xué)檢查并出具完整的病理學(xué)檢查報(bào)告,如發(fā)現(xiàn)有異常變化,應(yīng)附有相應(yīng)的組織病理學(xué)照片。非嚙齒類動(dòng)物     對照組和各給藥組主要臟器組織均應(yīng)進(jìn)行組織病理學(xué)檢查;嚙齒類動(dòng)物對照組、高劑量組、尸檢異常動(dòng)物應(yīng)進(jìn)行詳細(xì)檢查,如高劑量組動(dòng)物某一組織發(fā)生病理改變,需要對其他劑量組動(dòng)物的相同組織進(jìn) 行組織病理學(xué)檢查;通常需要制備骨髓涂片,以便當(dāng)受試物可能對動(dòng)物造血系統(tǒng)有影響時(shí)進(jìn)行骨髓檢查。

    給藥結(jié)束后,繼續(xù)觀察恢復(fù)期動(dòng)物,以了解毒性反應(yīng)的可逆性和可能出現(xiàn)的遲發(fā)毒性;應(yīng)根據(jù)受試物代謝動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)、靶器官毒性反應(yīng)和恢復(fù)情況確定恢復(fù)期的長短,一般情況下應(yīng)不少于4周。


(五)伴隨毒代動(dòng)力學(xué)

    重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)應(yīng)伴隨進(jìn)行藥物毒代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn),具體內(nèi)容參照相應(yīng)指導(dǎo)原則。 


四、結(jié)果分析與評價(jià)

    重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)的最終目的在于預(yù)測人體可能出現(xiàn)的毒性反應(yīng)。只有通過對試驗(yàn)結(jié)果的科學(xué)分析和全面評價(jià)才能夠清楚描述動(dòng)物的毒性反應(yīng),并推斷其與人體的相關(guān)性。重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)結(jié)果的分析和評價(jià)是重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)的必要組成部分。


(一)試驗(yàn)結(jié)果的分析

    分析重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)結(jié)果,判斷動(dòng)物是否發(fā)生毒性反應(yīng)及毒性靶器官,描述毒性反應(yīng)的性質(zhì)和程度(包括毒性反應(yīng)的起始時(shí)間、程度、變化規(guī)律和消除時(shí)間),如果有動(dòng)物死亡應(yīng)分析死亡原因,確定安全范圍,并探討可能的毒性作用機(jī)制。

1. 正確理解試驗(yàn)數(shù)據(jù)的意義

    在對重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行分析時(shí),應(yīng)正確理解均值數(shù)據(jù)和個(gè)體數(shù)據(jù)的意義。嚙齒類動(dòng)物重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)中組均值的意義通常大于個(gè)體動(dòng)物數(shù)據(jù)的意義,實(shí)驗(yàn)室歷史背景數(shù)據(jù)和文獻(xiàn)數(shù)據(jù)可以為結(jié)果的分析提供參考;非嚙齒類動(dòng)物單個(gè)動(dòng)物的試驗(yàn)數(shù)據(jù)往往具有重要的毒理學(xué)意義,是試驗(yàn)動(dòng)物數(shù)量較少、個(gè)體差異較大的原因。此外,非嚙齒類動(dòng)物試驗(yàn)結(jié)果必須與給藥前數(shù)據(jù)、對照組數(shù)據(jù)和實(shí)驗(yàn)室歷史背景數(shù)據(jù)進(jìn)行多重比較,要考慮文獻(xiàn)數(shù)據(jù)參考價(jià)值有局限性。在分析重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)結(jié)果時(shí)應(yīng)綜合考慮數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義和生物學(xué)意義,正確利用統(tǒng)計(jì)學(xué)假設(shè)檢驗(yàn)有助于確定試驗(yàn)結(jié)果的生物學(xué)意義,要考慮具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義并不一定代表具有生物學(xué)意義;在判斷生物學(xué)意義時(shí)要考慮參數(shù)變化的劑量-反應(yīng)關(guān)系、其他關(guān)聯(lián)參數(shù)的改變、與歷史背景數(shù)據(jù)的比較等因素;分析試驗(yàn)結(jié)果時(shí),須對出現(xiàn)的異常數(shù)據(jù)應(yīng)判斷是否由受試物毒性引起并給予科學(xué)解釋。


2. 正確判斷毒性反應(yīng)

    給藥組和對照組之間檢測結(jié)果的差異可能來源于受試物有關(guān)的毒性、動(dòng)物對藥物的適應(yīng)性改變或正常的生理波動(dòng),也可能源于試驗(yàn)操作失誤和動(dòng)物應(yīng)激。在分析試驗(yàn)結(jié)果時(shí),應(yīng)關(guān)注參數(shù)變化的劑量-反應(yīng)關(guān)系、組內(nèi)動(dòng)物的參數(shù)變化幅度和性別差異,同時(shí)綜合考慮多項(xiàng)毒理學(xué)指標(biāo)的檢測結(jié)果,分析其中的關(guān)聯(lián)和受試物作用機(jī)制,以正確判斷藥物的毒性反應(yīng)。單個(gè)參數(shù)的變化往往并不足以判斷化合物是否引起毒性反應(yīng),可能需要進(jìn)一步進(jìn)行相關(guān)的試驗(yàn)。此外,毒代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)可以為毒性反應(yīng)和毒性靶器官的判斷提供重要的參考依據(jù)。


(二)動(dòng)物毒性反應(yīng)對于臨床試驗(yàn)的意義 

    將重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)結(jié)果外推至人體時(shí),不可避免地會涉及到受試物在動(dòng)物和人體內(nèi)毒性反應(yīng)之間的差異。首先,不同物種、同物種不同種屬或個(gè)體之間對于某一受試物的毒性反應(yīng)可能存在差異;其次,由于在重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)中通常采用較高的給藥劑量,受試物可能在動(dòng)物體內(nèi)呈非線性動(dòng)力學(xué)代謝過程,從而導(dǎo)致與人體無關(guān)的毒性反應(yīng);另外,重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)難以預(yù)測一些在人體中發(fā)生率較低的毒性反應(yīng)或僅在小部分人群中出現(xiàn)的特異質(zhì)反應(yīng);同時(shí)有些毒性反應(yīng)目前在動(dòng)物中難以觀察,如頭痛、頭昏、頭暈、皮膚搔癢、視物模糊等。鑒于以上原因,動(dòng)物重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)的結(jié)果不一定完全再現(xiàn)于人體臨床試驗(yàn)。但如果沒有試驗(yàn)或文獻(xiàn)依據(jù)證明受試物對動(dòng)物的毒性反應(yīng)與人體無關(guān),在進(jìn)行藥物評價(jià)時(shí)必須首先假設(shè)人最為敏感,重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)中動(dòng)物的毒性反應(yīng)將會在臨床試驗(yàn)中出現(xiàn)。進(jìn)行深入的作用機(jī)制研究將有助于判斷動(dòng)物和人體毒性反應(yīng)的相關(guān)性。


(三)綜合評價(jià) 

    重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)是藥物非臨床安全性研究的有機(jī)組成部分,是藥物非臨床毒理學(xué)研究中綜合性最強(qiáng)、獲得信息最多和對臨床指導(dǎo)意義最大的一項(xiàng)毒理學(xué)試驗(yàn)。對其結(jié)果進(jìn)行評價(jià)時(shí),應(yīng)結(jié)合受試物的藥學(xué)特點(diǎn),藥效學(xué)、藥代動(dòng)力學(xué)和其他毒理學(xué)的試驗(yàn)結(jié)果,以及已取得的臨床試驗(yàn)結(jié)果,進(jìn)行綜合評價(jià)。對于重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)結(jié)果的評價(jià)最終應(yīng)落實(shí)到受試物的臨床不良反應(yīng)、臨床毒性靶器官或靶組織、安全范圍、臨床需重點(diǎn)檢測的指標(biāo),以及必要的臨床監(jiān)護(hù)或解救措施。


五、參考文獻(xiàn) 

1.化學(xué)藥物長期毒性試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則. 國家藥品監(jiān)督管理局,2005.3.

2.中藥、天然藥物長期毒性試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則. 國家藥品監(jiān)督管理局,2005.3.

3.周宗燦. 毒理學(xué)基礎(chǔ). 第二版. 北京醫(yī)科大學(xué)出版社,2000. 

4.秦伯益. 新藥評價(jià)概論. 第二版 人民衛(wèi)生出版社,1998.

5.Guidance on nonclinical safety studies for the conduct of human clinical trials and marketing authorization for pharmaceuticals , ICH /M3(R2) 2009.6.

6.Guideline on repeated dose toxicity, EMA 2010.3.

7.Redbook 2000 IV.C, FDA 2003,2007.

8.Note for guidance on toxicokinetics: The assessment of systemic exposure in toxicity studies, ICH /S3A 2007.


六、注釋

(一)試驗(yàn)期限的考慮

    試驗(yàn)期限應(yīng)與擬開展的臨床試驗(yàn)期限和上市要求相匹配;通過較短試驗(yàn)期限的毒性試驗(yàn)獲得的信息,可以為較長試驗(yàn)期限的毒性試驗(yàn)設(shè)計(jì)提供給藥劑量、給藥頻率、觀察指標(biāo)等方面的參考;同時(shí),臨床試驗(yàn)中獲得的信息有助于設(shè)計(jì)較長試驗(yàn)期限的動(dòng)物毒性試驗(yàn)方案,降低藥物開發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。以不同試驗(yàn)期限的重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)支持不同用藥期限的臨床試驗(yàn)及上市評價(jià)時(shí),重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)內(nèi)容都應(yīng)完整、規(guī)范,結(jié)果分析評價(jià)強(qiáng)調(diào)客觀性、注重科學(xué)性。

    擬試驗(yàn)的臨床適應(yīng)癥如有若干項(xiàng),應(yīng)按最長療程的臨床適應(yīng)癥來確定重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)的試驗(yàn)期限。


(二)劑量設(shè)計(jì)的考慮

    劑量設(shè)計(jì)應(yīng)考慮之前進(jìn)行的各項(xiàng)試驗(yàn)所評價(jià)的終點(diǎn)、受試物的理化性質(zhì)和生物利用度等;局部給藥應(yīng)保證充分的接觸時(shí)間。高劑量應(yīng)出現(xiàn)明顯毒性反應(yīng),或達(dá)到最大給藥量(Maximum Feasible Dose, MFD),或系統(tǒng)暴露量達(dá)到臨床系統(tǒng)暴露量的50倍(基于AUC)。如需要在試驗(yàn)中途改變給藥劑量,應(yīng)說明劑量調(diào)整理由,完整記錄劑量調(diào)整過程。


(三)不同情況中藥、天然藥物的試驗(yàn)要求

    考慮到中藥、天然藥物各類藥物處方來源、立題依據(jù)等差別,在具體進(jìn)行試驗(yàn)時(shí)可參照以下要求進(jìn)行。這些要求僅是一般要求,應(yīng)遵循新藥開發(fā)的客觀規(guī)律,具體試驗(yàn)結(jié)合受試物特點(diǎn)考慮需開展的試驗(yàn),進(jìn)行個(gè)性化的設(shè)計(jì)。

1.未在國內(nèi)上市銷售的從中藥、動(dòng)物、礦物等物質(zhì)中提取的有效成分及其制劑,新發(fā)現(xiàn)的藥材及其制劑,新的中藥材代用品、藥材新的藥用部位及其制劑,未在國內(nèi)上市銷售的從中藥、動(dòng)物、礦物等物質(zhì)中 提取的有效部位制成的制劑,未在國內(nèi)上市銷售的中藥、天然藥物注射劑。以上情況,由于其物質(zhì)基礎(chǔ)較傳統(tǒng)中藥發(fā)生了明顯改變,或應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)較少,為全面考察受試物的重復(fù)給藥毒性反應(yīng)情況,應(yīng)采用嚙齒類和非嚙齒類兩種動(dòng)物進(jìn)行重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)。

2.未在國內(nèi)上市銷售的由中藥、天然藥物組成的非注射給藥的復(fù)方制劑可先進(jìn)行一種動(dòng)物(嚙齒類)的重復(fù)給藥毒性試驗(yàn),當(dāng)發(fā)現(xiàn)有明顯毒性時(shí),為進(jìn)一步研究毒性情況,再采用第二種動(dòng)物(非嚙齒類)進(jìn)行試驗(yàn)。若該類處方中含有毒性藥材[見注釋(四)]、無法定標(biāo)準(zhǔn)藥材或有十八反、十九畏等配伍禁忌時(shí),則應(yīng)進(jìn)行兩種動(dòng)物(嚙齒類和非嚙齒類)的重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)。天然藥物組成的非注射給藥的復(fù)方制劑臨床試驗(yàn)前采用嚙齒類和非嚙齒類兩種動(dòng)物進(jìn)行重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)。 

3.改變國內(nèi)已上市銷售藥品給藥途徑(不包括由非注射劑改為注射劑)的制劑、不改變給藥途徑的非注射給藥改劑型制劑和改工藝制劑,建議增設(shè)一個(gè)原給藥途徑、原劑型或原工藝的高劑量對照組,先進(jìn)行一種動(dòng)物(嚙齒類)的重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)。如發(fā)現(xiàn)與原給藥途徑、原劑型或原工藝制劑不同的明顯毒性反應(yīng)或更嚴(yán)重的毒性反應(yīng),應(yīng)進(jìn)行另一種動(dòng)物(非嚙齒類)的重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)。

4.增加新的適應(yīng)癥或者功能主治的品種如需延長用藥期限或增加劑量者,應(yīng)結(jié)合原品種的申報(bào)資料及處方組成的情況,確定是否需進(jìn)行重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)。 


(四)中藥毒性藥材品種

    毒性藥材:系指收入國務(wù)院《醫(yī)療用毒性藥品管理辦法》的中藥品種。即:砒石、砒霜、水銀、生馬錢子、生川烏、生草烏、生白附子、生附子、生半夏、生南星、生巴豆、斑蝥、青娘蟲、紅娘蟲、生甘遂、生狼毒、生藤黃、生千金子、生天仙子、鬧羊花、雪上一枝蒿、紅升丹、白降丹、蟾酥、洋金花、紅粉、輕粉、雄黃。

    另外,凡在近年來發(fā)現(xiàn)的有毒性作用的藥材(原材料)或在復(fù)方中含有明顯有毒組分的,均按毒性藥材處理。


七、附錄

(一)試驗(yàn)期限

支持藥物臨床試驗(yàn)

最長臨床試驗(yàn)期限 重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)的最短期限

嚙齒類動(dòng)物 非嚙齒類動(dòng)物

 2周 2周 2周

2周~6個(gè)月 同臨床試驗(yàn) 同臨床試驗(yàn)

> 6個(gè)月 6個(gè)月 9個(gè)月1、2

支持藥物上市申請

臨床擬用期限 嚙齒類動(dòng)物 非嚙齒類動(dòng)物

 2周 1個(gè)月 1個(gè)月

2周~1個(gè)月 3個(gè)月 3個(gè)月

1個(gè)月~ 3個(gè)月 6個(gè)月 6個(gè)月

>3 個(gè)月 6個(gè)月 9個(gè)月1、2


注:

1. 非嚙齒類動(dòng)物不超過6個(gè)月期限的試驗(yàn)可接受情況: 

當(dāng)免疫原性或耐受性問題使更長期限的試驗(yàn)難以進(jìn)行時(shí);

重復(fù)、短期用藥(即便臨床試驗(yàn)期限6個(gè)月以上)的疾病,如偏頭痛、勃起障礙、單純性皰疹等的反復(fù)間歇給藥時(shí);

擬用于危及生命的疾病(如進(jìn)展性疾病、輔助使用的腫瘤化療藥)時(shí)。

2.如果兒童為主要擬用藥人群,而已有毒理學(xué)或藥理學(xué)研究結(jié)果提示可能發(fā)生發(fā)育毒性,應(yīng)考慮在幼年動(dòng)物上進(jìn)行長期毒性試驗(yàn)。該試驗(yàn)應(yīng)采用合適年齡和種系的動(dòng)物,試驗(yàn)觀察指標(biāo)應(yīng)針對發(fā)育方面的毒性,試驗(yàn)期限犬12個(gè)月、大鼠6個(gè)月。12個(gè)月的犬試驗(yàn)期限應(yīng)涵蓋其發(fā)育的全過程。這些幼年動(dòng)物的長期試驗(yàn)可用于替代標(biāo)準(zhǔn)的長期毒性試驗(yàn)和單獨(dú)的幼年動(dòng)物試驗(yàn)。


(二)檢測指標(biāo) 

項(xiàng)目類別 指標(biāo)

1.臨床觀察 外觀、體征、行為活動(dòng)、腺體分泌、呼吸、糞便性狀、給藥局部反應(yīng)、死亡情況等。

2.攝食量、體重、眼科檢查 

3.體溫和心電圖檢測(非嚙齒動(dòng)物) 

4.血液學(xué)檢測 紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、血紅蛋白、紅細(xì)胞容積、平均紅細(xì)胞容積、平均紅細(xì)胞血紅蛋白、平均紅細(xì)胞血紅蛋白濃度、網(wǎng)織紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、白細(xì)胞計(jì)數(shù)及其分類、血小板計(jì)數(shù)、凝血酶原時(shí)間、活化部分凝血活酶時(shí)間等。

5.血液生化學(xué)檢測 天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)換酶、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)換酶、堿性磷酸酶、肌酸磷酸激酶、尿素氮(尿素)、肌酐、總蛋白、白蛋白、血糖、總膽紅素、總膽固醇、甘油三酯、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶、鉀離子濃度、氯離子濃度、鈉離子濃度。

6.尿液觀察和分析 尿液外觀、比重、pH值、尿糖、尿蛋白、尿膽紅素、尿膽原、酮體、潛血、白細(xì)胞。

7.組織病理學(xué)檢查的臟器組織 ⑴需稱重并計(jì)算臟器系數(shù)的器官 腦、心臟、肝臟、腎臟、腎上腺、胸腺、脾臟、睪丸、附睪、卵巢、子宮、甲狀腺(含甲狀旁腺)1。

⑵需進(jìn)行組織病理學(xué)檢查的組織或器官 腎上腺、主動(dòng)脈、骨(股骨)、骨髓(胸骨)、腦(至少3個(gè)水平)、盲腸、結(jié)腸、子宮和子宮頸、十二指腸、附睪、食管、眼、膽囊(如果有)、哈氏腺(如果有)、心臟、回腸、空腸、腎臟、肝臟、肺臟(附主支氣管)、淋巴結(jié)(一個(gè)與給藥途徑相關(guān),另一個(gè)在較遠(yuǎn)距離)、乳腺、鼻甲2、卵巢和輸卵管、胰腺、垂體、前列腺、直腸、唾液腺、坐骨神經(jīng)、精囊(如果有)、骨骼肌、皮膚、脊髓(3個(gè)部位:頸椎、中段胸椎、腰椎)、脾臟、胃、睪丸、胸腺(或胸腺區(qū)域)、甲狀腺(含甲狀旁腺)、氣管、膀胱、陰道、所有大體觀察到異常的組織、組織腫塊和給藥部位。


注:

1. 僅在非嚙齒類動(dòng)物稱重。

2. 針對吸入給藥的給藥制劑。

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